Proyectos actuales

Nuestros asesores científicos nos han ayudado a diseñar un plan de tratamiento integral para la Hemiplejia Alternante de la Infancia utilizando la terapia génica mediada por AAV. En la terapia génica mediada por AAV para la Hemiplejia Alternante de la Infancia, se inserta una copia funcional de ATP1A3 en un virus. Este virus lleva el gen a las neuronas con el objetivo de corregir permanentemente su disfunción. La reversión resultante de los síntomas en otras enfermedades ha sido a menudo notable. El plan:

  1. Generación de modelos de ratón. El primer paso del proceso está actualmente en marcha. El laboratorio de ratones líder en el mundo está desarrollando actualmente un modelo de ratón con la mutación asociada a la Hemiplejia Alternante de la Infancia más común en el gen ATP1A3. Se ha determinado que esta mutación, D810N, es el mejor modelo para la evaluación de la terapia en ratones.
  2. Diseño de vectores virales para ensayo en ratones. El desarrollo de la terapia mediada por AAV ya ha comenzado. Una copia funcional del gen ATP1A3, su promotor y todos sus componentes reguladores se están empaquetando en un virus adenoasociado benigno (AAV) que ha sido diseñado para apuntar a las neuronas de manera segura y eficiente. Un equipo dirigido por Simon Frost, el Dr. Neil Hackett (anteriormente en Weill Cornell), la Dra. Natalia Morsci (anteriormente en los NIH) y el Dr. Dolan Sondhi (Weill Cornell) ya han diseñado este vector.
  3. Producción de vectores virales para ensayo en ratones. Estamos ultimando planes con el Dr. Steven Gray, uno de los principales expertos en terapia génica de Estados Unidos,en trastornos neurológicos, para completar la ingeniería del vector AAV. Para garantizar que el desarrollo de esta terapia se desarrolle lo más rápido posible, también hemos seleccionado un líder comercial líder en diseño y producción de AAV para diseñar el vector. Los resultados de estos proyectos de ingeniería paralelos se combinarán para garantizar la opción de terapia más segura y eficaz, en el menor tiempo posible.
  4. Prueba de un rescate en ratones. El Laboratorio Jackson realizará las pruebas en ratones para evaluar la eficacia de la terapia. A los ratones con la mutación causante de Hemiplejia Alternante de la Infancia en el gen ATP1A3 se les inyectará una dosis terapéutica del virus que contiene genes ATP1A3 funcionales. Luego, los ratones se controlarán cuidadosamente para determinar la eficacia del tratamiento. Si sus síntomas de Hemiplejia Alternante de la INfancia se eliminan o se reducen en gran medida, la prueba será exitosa.
  5. Estudio de toxicología. Antes de los ensayos en humanos, la terapia debe probarse en ratas y/o primates no humanos en condiciones aprobadas por la FDA para garantizar los más altos estándares de seguridad. El objetivo es garantizar que el producto sea seguro para su administración a niños durante los ensayos clínicos. Aún no hemos seleccionado el laboratorio para realizar el estudio, pero consideraremos solo a los líderes de la industria en seguridad de medicamentos y estudios bioanalíticos.
  6. Producción de vectores GMP de vectores virales de grado humano. El vector AAV utilizado como terapia para humanos debe producirse en cantidades mucho mayores y con estándares de seguridad mucho más altos que para los ensayos en ratones. Los científicos llaman a este vector para humanos el vector GMP. Esto se refiere a las regulaciones de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) de la FDA, que garantizan un diseño, seguimiento y control adecuados de los procesos e instalaciones de fabricación. El vector GMP debe producirse bajo estos estrictos controles para reducir los riesgos para los pacientes. El Dr. Steven Gray es nuestra mejor opción para producir este vector de virus de grado humano, pero también consideraríamos trabajar con científicos en varias otras instalaciones.
  7. Ensayo clínico. Una vez que la terapia ha sido diseñada, probada para determinar su eficacia y seguridad, y modificada cuidadosamente para pacientes humanos, podemos llevarla a un ensayo clínico. Nuestro ensayo implicará la entrega del virus y su carga útil terapéutica directamente al líquido cefalorraquídeo de un paciente para una entrega rápida al cerebro. Este vector viral se diseñará para transferir tantas neuronas en el cerebro como sea posible y para tratar la disfunción asociada con cada gen mutado. La dosis debe determinarse cuidadosamente para garantizar que sea terapéutica pero segura: si es demasiado baja, puede que no elimine los síntomas; demasiado alto, puede ser peligroso. Duke University y Massachusetts General, hogar de dos de los mejores médicos de Hemiplejia Alternante de la Infancia de Estados Unidos, son fuertes candidatos para realizar el ensayo. El Centro Médico UTSW de Steven Gray también es uno de los principales contendientes. Alternativamente, los NIH podrían proporcionar la ubicación más rentable y de mayor calidad para el ensayo.

Este es un esfuerzo costoso, pero puede marcar una gran diferencia para nuestros hijos. Tanto Cure AHC como AHCF lanzarán campañas de fin de año para recaudar fondos para el proyecto AAV y los proyectos de investigación actuales. Necesitamos recaudar una cantidad inicial de 500.000 US$ para abril de 2019.

Fuente: AHC Foundation


Actualizaciones del Proyecto de Terapia Génica AAV

ACTUALIZACIÓN 5. AGOSTO 2023
Actualización 5

ACTUALIZACIÓN 4. ENERO 2023
Actualización 4

ACTUALIZACIÓN 3. AGOSTO 2020
Actualización 3

ACTUALIZACIÓN 2. DICIEMBRE 2019
Actualización 2 

ACTUALIZACIÓN 1. MARZO 2019
Actualización 1

Las tecnologías de edición genética de precisión basadas en CRISPR son muy prometedoras desde el punto de vista terapéutico, ya que ofrecen una corrección directa de las variantes genéticas asociadas a las enfermedades.
La edición primaria es una tecnología de edición génica de precisión de «búsqueda y reemplazo» que permite la instalación de todas las sustituciones de un solo par de bases y la creación de pequeñas inserciones y deleciones definidas por la secuencia, sin requerir roturas de ADN de doble cadena perjudiciales.
La edición primaria es una herramienta molecular que puede programarse para corregir errores en el ADN, de forma similar a la función de «buscar y reemplazar» de un procesador de textos.
En principio, la edición primaria debería ser capaz de corregir la mutación ATP1A3 D801N que causa la enfermedad de Hemiplejía Alternante Infantil (AHC) en un modelo de ratón de AHC.

Actualizaciones del Proyecto de Edición Genética CRISPR

ACTUALIZACIÓN 2. AGOSTO 2023
Actualización 2

ACTUALIZACIÓN 1. ENERO 2023
Actualización 1

Esta técnica consiste, de manera muy resumida en anular el ARN mutado que sintetiza la proteína bomba sodio-potasio.
Los pacientes con HA, tienen mutado el gen ATP1A3 del ADN, este ADN para formar la proteína Bomba Sodio Potasio, debe convertirse en ARN que como parte de un ADN mutado se transformará en un ARN mutado y dará lugar a su vez una proteína Bomba Sodio Potasio defectuosa.
Esta técnica consiste en poner hebras de Oligonucleótidos Antisentidos con los que se pretende anular el ARN defectuoso y no de lugar a la proteína defectuosa.
Como cada paciente con HA tiene una copia defectuosa del gen ATP1A y otra normal, con esta técnica se estará anulando la copia defectuosa e intentando forzar la síntesis de la copia normal del gen ATP1A,  bloqueando la expresión de la patológica

Actualizaciones del Proyecto ASO.

ACTUALIZACIÓN 2. AGOSTO 2023

Actualización 2

ACTUALIZACIÓN 1. ENERO 2023

Actualización 1

Identificación de compuestos para el tratamiento de la Hemiplejía Alternante de la Infancia mediante reposición de fármacos. Evaluación molecular y preclínica y validación de medidas de resultados clínicos.
Se trata de un proyecto muy ambicioso destinado a llevar a ensayos clínicos compuestos candidatos al tratamiento de la AHC, que previamente han sido identificados mediante experimentos in vitro y validados en modelos animales.
El paso de la investigación básica a la traslacional requerirá un alto grado de preparación y conocimiento de la enfermedad.
Este proyecto se inició hace unos años con el desarrollo de un modelo celular de AHC, concebido tanto para obtener pistas sobre los mecanismos de la enfermedad como para identificar dianas terapéuticas moleculares.
Desde AESHA, seguimos colaborando con este importante proyecto, tanto económicamente como colaborando con la toma de datos en pacientes para la escala de resultados. Encuentro Familias

Actualizaciones del Proyecto TREAT-AHC.

ACTUALIZACIÓN 2. MAYO 2023
Actualización 2

ACTUALIZACIÓN 1. ENERO 2021
Actualización 1

Desde IAHCRC (Internatonal Consortium Research And Care For The ATP1A3 Diseases), se llevan a cabo diferentes estudios sobre la comunidad ATP1A3

Visitar IAHCRC International Consortium

Estudio colaborativo en el marco del IAHCRC (Internatonal Consortium Research And Care For The ATP1A3 Diseases)
Investigadores: Dres. Jaume Campistol y Carmen Fons

OBJETIVOS DEL ESTUDIO
1. Crear una base de datos electrónica (registro de pacientes) que utilizaremos para introducir de manera eficiente y analizar datos integrales en pacientes con hemiplejía alternante de la infancia (HAI) durante la realización de este estudio y que también se utilizaría para futuros estudios prospectivos multicéntricos. Además, establecer la validez y la fiabilidad de los procedimientos específicos para identificar e informar correctamente los diferentes tipos de episodios paroxísticos que ocurren en los pacientes con HAI.  2. Determinar las variables del paciente que pueden predecir la evolución a largo plazo. El interés particular aquí es determinar si la terapia con flunarizina tiene un efecto sobre la modificación del neurodesarrollo a largo plazo o sólo afecta a la frecuencia de episodios paroxísticos. 3. Determinar la aparente eficacia de varias terapias novedosas (por ejemplo, estimulador del nervio vago, dieta cetógena, ATP o cannabidiol) de forma ad-hoc y analizar su eficacia en futuros ensayos controlados. 4. Recoger los datos de la historia natural basal y durante un año de seguimiento y determinar si las manifestaciones paroxísticas y no paroxísticas de la HAI cambian significativamente durante ese período de un año.


DISEÑO

  1. Se planea que este estudio sea un estudio prospectivo colaborativo durante dos años realizado por el International AHC Consortium (IAHCRC) en 80 pacientes con HAI. Recopilaremos datos históricos de referencia al inicio del estudio. También recopilaremos medidas específicas de la gravedad de la enfermedad y datos sobre terapias en curso al inicio del estudio, en visitas de seguimiento (realizadas según las necesidades clínicas de cada paciente) y tras un año de seguimiento.
  2. Todos los centros IAHCRC (30 centros) serán elegibles para participar, pero tres de ellos serán los principales. Estos tres centros son el centro de coordinación de estudios y análisis de datos (Duke, IAHCRC-US Consortium, EE. UU., Nodo US01), el centro que coordina la plataforma web (IEMEST, Italia) y el centro colaborador en Francia (IAHRC Nodo francés FR01; coordinado por University Hospital de Lyon). Estos tres centros trabajaran en colaboración con los demás centros de la IAHCRC (siendo HSJD el centro de referencia español en la IAHCRC).
  3. La fase inicial del estudio (4 meses) será trabajar en el sistema de clasificación de los eventos paroxísticos y demostrar la fiabilidad entre evaluadores en la clasificación de videos de diferentes tipos de eventos. Esta fase también incluirá el inicio de la plataforma web IAHCRC en el centro IEMEST
  4. Generar una biblioteca de videos de los diversos tipos de eventos que los pacientes con HAI pueden presentar y esta biblioteca se usará para capacitar a los cuidadores para asegurar consistencia y fiabilidad en la identificación de diferentes tipos de eventos paroxísticos (la creación de esta biblioteca ya ha empeado y se está trabajando en los 3 centros de referencia).

VER ESTUDIO

De este estudio han salido nuevos proyectos:
Dieta cetogénica como alternativa terapéutica en pacientes con HAI (En proceso: Fase Recolección de datos)
Estudio EEG durante el sueño en HAI (En proceso: Fase Análisis de datos)
Rol del genotipo de la HAI en la repolarización cardiaca (Publicadas conclusiones en octubre 2022)
Fenotipos correlacionados a variantes raras ATP1A· (En proceso: Fase Reclutamiento de pacientes y recolección de datos)